一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰临床审计科学研究院的 van Zeijl 近期对脑瘤的（上新）常规外科手术开展了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于脑瘤，其发病赴援仍骤然增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年求致死赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年求致死赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是外科手术的基石，但无论如何改进M-术式，仅仅采用手术都很难进一步提很高求致死赴援，才才会借助常规外科手术手段。

系统靶向外科手术和致病疗法已被证实有效地，科学研究者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切掉脑瘤的涉及 II/III 期外用病毒，以评核（上新）常规外科手术对替代官能脑瘤的。

常规外科手术

常规外科手术的外用病毒主要集中所在重上新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求致死赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分外用病毒针对替代官能 II 期患儿或 IV 期患儿。外科手术方式有数抗生素、致病外科手术、特异官能、外用生素、外用 CTLA-4 致病加成、外用 PD-1 致病加成、BRAF 和 MEK 类似物（参见三幅 1）。

三幅 1 脑瘤系统外科手术的蓬勃发展

1． 抗生素

尽管加成赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重上新分配官能脑瘤的标准外科手术方案，中所位求生存为 5.6～11 月末。由于既往科学研究样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 致病外科手术

致病疗法是通过触发患儿致病系统、增强致病转发来对外用肝癌，应用应用充满信心很差。由于脑瘤是致病原官能强悍的肝癌之一，近数十年该应用科学研究广泛， 1995 年特异官能 a（IFNa）被批文用作常规外科手术，2011 年开始致病检查点类似物逐渐勃兴，这些致病疗法有更很高的加成赴援、更少的已得求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 特异官能

IFNa 外科手术后半期脑瘤的效果并未得到证实，FDA 批文 IFNa 用作常规外科手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相较较 试验车（RCT），该试验车显示很高副依赖性 IFNa 并能延长无复发求生存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对于较大（n = 280）且科学研究显示制剂致癌官能很强。再次的 RCTs 和其他科学研究都未能证实 IFNa 能延长远期无重上新分配求生存（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个缘故就是其不堪重负的致癌官能依赖性不堪重负降低了患儿的求生存总质量。未来科学研究应致力于定位受益于 IFN 外科手术的亚组年轻人，以避免无讨价还价年轻人做不必要的外科手术。目前为止挖掘出异丙醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡M-患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正要开展或已完毕的替代官能脑瘤常规外科手术的 III 期外用病毒

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相较较观察官能科学研究往南OS, RFS, QoL, 致癌官能静止状态R完毕整整20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹他汀

相较较1年很高副依赖性重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌官能

静止状态

C

完毕整整

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹他汀

相较较

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 致癌官能

静止状态

F

完毕整整

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母他汀

相较较

1 年很高副依赖性重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌官能

静止状态

R

完毕整整

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处置

1 年帕母他汀

相较较

CPA

往南

OS, RFS

静止状态

R

完毕整整

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹他汀和CPA给定纳武他汀

相较较

1 年纳武他汀和CPA给定伊匹他汀

往南

OS, RFS

静止状态

C

完毕整整

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相较较

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 安全官能

静止状态

C

完毕整整

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处置

1 年达拉菲尼或曲美替尼

相较较

CPA

往南

OS, RFS, 安全官能

静止状态

C

完毕整整

2018

栏中

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-异丙醇化，IFN-特异官能，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存外科手术

2) 外用生素

脑瘤外用生素可其才会经常官能的致病加成以阻止重上新分配。脑瘤细胞内质解读多种不同的涉及蛋白，最理想的外用生素是能包含所有涉及蛋白供蛋白递呈细胞内质（APC）定位并其才会应有的致病转发。一时期蛋白异质官能和其才会的致病抑制依赖性相对于较弱，此时外用生素可能更高地发挥依赖性依赖性。

来进行骨髓细胞内质归因于的外用生素是典M-的个体化外科手术，但分离出这些外用生素耗时很长，这给同种异体外用生素的应用应用留下了空间。既往外用病毒显示目前为止的同种异体外用生素的佳，有些甚至可能化学物质，而骨髓外用生素充满信心很差，2014 年 Wilgenhof 等来进行骨髓树突状细胞内质（DC）外科手术 III/IV 期术后患儿，6.4 年中所位随访期天后有 1/3 患儿已得求生存且将近 50% 的患儿存活。

3) 外用 CTLA-4 致病加成

细胞内质致癌官能 T 细胞内质涉及蛋白 4（CTLA-4）是致病检查点特异官能类似物，CTLA-4 结合 APC 能抑制依赖性 T 细胞内质特官能，进而削弱患儿自身的致病加成。伊匹他汀可以抑制依赖性 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞内质触发和增生。临床医师需要警惕伊匹他汀的副依赖性，最常用的不良加成有数病症、肠癌、内分泌系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲乏。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 皆显示伊匹他汀突出提很高 III-IV 期患儿中所位 OS，28.5% 的患儿营养不良得到了遏制。因此欧陆药品该机构（EMA）于 2011 年批文伊匹他汀用作 III 和 IV 期不可切掉脑瘤患儿的外科手术。目前为止有数项外用病毒仍在开展，以科学研究不同副依赖性伊匹他汀针对不同应于患儿的。

4) 外用 PD-1 致病加成

一般而言死亡细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是细胞内质表面的 T 细胞内质共抑制依赖性特异官能。经常官能许多组织中所 PD-1 与其阳离子 PD-L1 结合后并能抑制依赖性过度的致病转发，维持致病耐受。脑瘤细胞内质解读 PD-L1 并能抑制依赖性 T 细胞内质触发和增生，外用 PD-1 致病加成并能抑制依赖性这一依赖性。

相较伊匹他汀，外用 PD-1 致病加成的副依赖性较少遭遇但致癌官能相当，主要的副依赖性有数病症、肠癌、乙M-肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不良、肾炎、肾特官能减退以及皮疹、瘙痒症等皮尘致癌官能加成。

2015 年 EMA 批文外用 PD-1 致病加成纳武他汀和帕母他汀用作外科手术不可切掉的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批文联合应用应用纳武他汀和伊匹他汀外科手术后半期脑瘤。科学研究证实纳武他汀突出提很高 BRAF 野生M-患儿的 OS 和 PFS，随后研究团队开展了数项涉及外用病毒较为外用 PD-1 致病加成与外用 CTLA-4 致病加成或 IFNa 的，以及外用 PD-1 致病加成用作可切掉后半期脑瘤患儿的，目前为止试验车仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的脑瘤患儿存在 BRAF 突变，突变与日照有关。触发的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过触发丝裂原触发乙酰（MAPK）移动式在细胞内质增生中所发挥依赖性重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸蛋白激酶。

科学研究显示 BRAF 类似物威罗菲尼和达拉菲尼并能经常官能 III-IV 期 BRAF 突变的患儿归因于浓烈的转发，但 6～8 月末后患儿才会出现病毒性和营养不良成果，这种病毒性部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 突变（参见三幅 2）。

联合应用应用 BRAF 类似物和 MEK 类似物并能延长 PFS 和 OS，增加加成赴援。常用的制剂副加成有数关节痛、疲乏、病变、白痴和病症，BRAF 类似物还能经常官能尘损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮尘。

三幅 2 BRAF 类似物遭遇病毒性的原理

上新常规外科手术

上新常规外科手术不仅能改善实体的预后，还能提很高手术切掉赴援和大面积遏制赴援，其并能通过监测加成和术后病理开展评核，对上新常规外科手术不转发的患儿可以改用更合适的处置。替代官能脑瘤的上新常规外科手术还处在一时期阶段，以致病外科手术为主，有数特异官能、外用 CTLA-4 致病加成、外用 PD-1 致病加成、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，涉及外用病毒仍在开展中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文用作外科手术后半期脑瘤。T-VEC 并能在细胞内质中所复制并刺激这些细胞内质归因于粒细胞内质-细胞内内质集落刺激系数（GM-CSF），当这些细胞内质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）常规外科手术在后半期脑瘤的很差引起了广泛的注目，大家都在翘首希望 III 期外用病毒的验证结果，鉴于前期试验车观察到的不良事件受阻患儿生活总质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存总质量的评核。

查看信源地址

出版人： 汪宇慧