一文读懂 黑色素瘤的（新）基本功能治疗

荷兰病理风险管理科学研究所的 van Zeijl 愿景则会对阿兹海默的（取而代之）来进行时病人进行时了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人亡于阿兹海默，其发病百余人仍逐年上升，现阶段 IIa-c 期和 III 期愈来愈高血压的 5 年几百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期愈来愈高血压的 1 年几百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期愈来愈高血压，切除仍是病人的坚实，但显然改进术式，意味著有别于切除都很难大幅度提愈来愈高几百余人，必须借助来进行时病人暴力手段。

系统靶向病人和抑止体疗法已被确认有效，科学研究者数据库了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除阿兹海默的系统性 II/III 期病理试验性，以评估（取而代之）来进行时病人对愈来愈预防性阿兹海默的。

来进行时病人

来进行时病人的病理试验性主要集中则会在移到黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年几百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的愈来愈高血压，均病理试验性针对愈来愈预防性 II 期愈来愈高血压或 IV 期愈来愈高血压。病人方式以外简化疗、抑止体病人、生长因子、抗病毒、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类似物（请注意图 1）。

图 1 阿兹海默系统病人的其发展

1． 简化疗

尽管重排百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性阿兹海默的标准病人方案，中则会位猎食为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度科学研究。

2． 抑止体病人

抑止体疗法是通过归因于愈来愈高血压抑止体系统、减弱抑止体转发来对抑止癌症，应可用现状较好。由于阿兹海默是抑止体原性强悍的癌症之一，近数十年该领域科学研究最常， 1995 年生长因子 a（IFNa）被许可可用来进行时病人，2011 年开始抑止体原位类似物不断兴起，这些抑止体疗法有愈来愈愈来愈高的重排百余人、愈来愈少的惟独猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 生长因子

IFNa 病人后半期阿兹海默的效果未曾得到确认，FDA 许可 IFNa 可用来进行时病人是基于 1995 美国西南部协作组的一项随机比对 试验性（RCT），该试验性结果显示愈来愈高施打 IFNa 并能延展无复暴发存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较大（n = 280）且科学研究结果显示药物致癌很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能确认 IFNa 能延展远期无移到猎食（DMFS）和 OS。

该药物实际上非议的另一个缘故就是其更为严重的致癌起到更为严重降低了愈来愈高血压的猎食质量。愿景科学研究应致力于定位受益于 IFN 病人的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的病人。现阶段找到水溶性（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型愈来愈高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 准备进行时或已进行时时的愈来愈预防性阿兹海默来进行时病人的 III 期病理试验性

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b比对观察性科学研究起点OS, RFS, QoL, 致癌平衡状态R进行时时时间段20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹肌肉注射

比对1年愈来愈高施打拆分IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

C

进行时时时间段

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

管控

3 年伊匹肌肉注射

比对

双盲

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

F

进行时时时间段

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母肌肉注射

比对

1 年愈来愈高施打拆分 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

R

进行时时时间段

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

管控

1 年帕母肌肉注射

比对

双盲

起点

OS, RFS

平衡状态

R

进行时时时间段

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹肌肉注射和双盲归一化纳武肌肉注射

比对

1 年纳武肌肉注射和双盲归一化伊匹肌肉注射

起点

OS, RFS

平衡状态

C

进行时时时间段

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

比对

双盲

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

平衡状态

C

进行时时时间段

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

管控

1 年逾艾利尼或曲美替尼

比对

双盲

起点

OS, RFS, 安全性

平衡状态

C

进行时时时间段

2018

附注

R-征募，C-重开，F-进行时时，PEG-水溶性简化，IFN-生长因子，

OS-总猎食，RFS-无复暴发存，QoL-猎食病人

2) 抗病毒

阿兹海默抗病毒可归因于持续性的抑止体重排以阻止移到。阿兹海默细胞膜表逾多种完全相同的系统性抑止原，最理想的抗病毒是能还包括所有系统性抑止原供抑止原递呈细胞膜（APC）定位并归因于充分的抑止体转发。早期抑止原异质性和归因于的抑止体归因于相对强于，此时抗病毒显然愈来愈好地展现出起到。

借助归因于细胞膜产生的抗病毒是典型的个体简化病人，但制备这些抗病毒耗时很长，这给同种都是抗病毒的应可用留下了空间。既往病理试验性结果显示现阶段的同种都是抗病毒的欠佳，有些甚至显然有害，而归因于抗病毒现状较好，2014 年 Wilgenhof 等借助归因于树突状细胞膜（DC）病人 III/IV 期术后愈来愈高血压，6.4 年中则会位随访期再一有 1/3 愈来愈高血压惟独猎食且超过 50% 的愈来愈高血压活到。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞膜致癌 T 细胞膜系统性抑止原 4（CTLA-4）是抑止体原位受体类似物，CTLA-4 结合 APC 能归因于 T 细胞膜功能，进而强化愈来愈高血压自身的抑止体重排。伊匹肌肉注射可以阻塞 CTLA-4 起到，有助于 T 细胞膜再造和增殖。病理医生必须警惕伊匹肌肉注射的副起到，最类似于的妨碍重排以外咳嗽、息肉、中则会枢神经副重排（如肾上腺机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度失眠。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 仅有结果显示伊匹肌肉注射特别是在提愈来愈高 III-IV 期愈来愈高血压中则会位 OS，28.5% 的愈来愈高血压传染病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹肌肉注射可用 III 和 IV 期不可切除阿兹海默愈来愈高血压的病人。现阶段有数项病理试验性仍在进行时，以科学研究完全相同施打伊匹肌肉注射针对完全相同分阶段愈来愈高血压的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

一般而言丧生抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共归因于受体。正常组织中则会 PD-1 与其阳离子 PD-L1 结合后并能归因于过份的抑止体转发，维持抑止体耐受。阿兹海默细胞膜表逾 PD-L1 并能归因于 T 细胞膜再造和增殖，抑止 PD-1 抑止体并能阻塞这一起到。

相比伊匹肌肉注射，抑止 PD-1 抑止体的副起到较少暴发但致癌相当，主要的副起到以外咳嗽、息肉、肝炎甚至肝衰竭、功能障碍传染病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮俯致癌重排。

2015 年 EMA 许可抑止 PD-1 抑止体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射可用病人不可切除的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 许可建立联系应可用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射病人后半期阿兹海默。科学研究确认纳武肌肉注射特别是在提愈来愈高 BRAF 野生型愈来愈高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统性病理试验性比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体可用可切除后半期阿兹海默愈来愈高血压的，现阶段试验性仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类似物

大约 50% 的阿兹海默愈来愈高血压实际上 BRAF 基因突变，基因突变与湿热有关。归因于的N-激酶 BRAF 通过归因于丝裂原再造抗原激酶（MAPK）通路在细胞膜增殖中则会展现出重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路上游的代谢物激酶。

科学研究结果显示 BRAF 类似物威罗菲尼和逾艾利尼并能归因于 III-IV 期 BRAF 基因突变的愈来愈高血压产生浓烈的转发，但 6～8 月初后愈来愈高血压则会出现耐药和传染病实质性，这种耐药均是由于 BRAF 再归因于或 MEK 基因突变（请注意图 2）。

建立联系应可用 BRAF 类似物和 MEK 类似物并能延展 PFS 和 OS，缩减重排百余人。类似于的药物副重排以外腹水、失眠、高血压、恶心和咳嗽，BRAF 类似物还能归因于俯损害，如皮疹、光敏、过份比如说，甚至皮俯。

图 2 BRAF 类似物暴发耐药的原理

取而代之来进行时病人

取而代之来进行时病人不仅能改善实体的病症，还能提愈来愈高切除切除百余人和局部控制百余人，其并能通过监测重排和术后病理进行时评估，对取而代之来进行时病人不转发的愈来愈高血压可以改用愈来愈适宜的管控。愈来愈预防性阿兹海默的取而代之来进行时病人还处在早期阶段，以抑止体病人为主，以外生长因子、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，系统性病理试验性仍在进行时中则会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可可用病人后半期阿兹海默。T-VEC 并能在细胞膜中则会副本并冲动这些细胞膜产生粒细胞膜-肝细胞膜集落冲动因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）来进行时病人在后半期阿兹海默的较好引发了最常的关注，大家都在翘首期待 III 期病理试验性的验证结果，鉴于后半期试验性观察到的妨碍事件致使愈来愈高血压生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的评估。

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编辑： 汪宇慧