一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

荷兰临床审计师深入研究所的 van Zeijl 将近期对前列腺癌的（另行）主要用途疗程进行时了种系统科学论文，文章刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有余万人临死前于前列腺癌，其发病领军仍逐年放缓，现今 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年穴居领军都为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年穴居领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术后仍是疗程的典范，但无论如何革另行术式，无论如何采用手术后都很难进一步提较低穴居领军，必须充分利用主要用途疗程手段。

种系统靶向疗程和抗体疗法已被属实有效率，深入研究者检索系统了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除前列腺癌的关的 II/III 期临床试制，以风险评估（另行）主要用途疗程对较低风险前列腺癌的。

主要用途疗程

主要用途疗程的临床试制主要集中都在转移病变 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，部分临床试制针对较低风险 II 期病症或 IV 期病症。疗程方式还包括化疗、抗体疗程、类似物、接种、抗狂犬病 CTLA-4 血清、抗狂犬病 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抑止剂（参见上图 1）。

上图 1 前列腺癌种系统疗程的发展

1． 化疗

尽管重排领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是冠心病前列腺癌的标准疗程提案，中都位穴居为 5.6～11 月初。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 抗体疗程

抗体疗法是通过酪氨酸病症抗体、增强抗体转发来对抗狂犬病乳癌，其所用机遇较差。由于前列腺癌是抗体原性最弱的乳癌之一，将近数十年该课题深入研究为广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被准许使用主要用途疗程，2011 年开始抗体检查点抑止剂逐渐兴起，这些抗体疗法有更较低的重排领军、更长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 类似物

IFNa 疗程后期前列腺癌的效用未曾取得属实，FDA 准许 IFNa 使用主要用途疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试制（RCT），该试制标示出较低浓度 IFNa 必需延展无开刀穴居（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对较小（n = 280）且深入研究标示出药品致癌性极好。之后的 RCTs 和其他深入研究都无法属实 IFNa 能延展远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该药品依赖于争议的另一个理由就是其比较严重的致癌性关键作用比较严重减少了病症的穴居精确度。未来深入研究其所致力于辨识获益于 IFN 疗程的亚组成年人，以避免无获益成年人不感兴趣不必要的疗程。现今推断出异丙醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡同型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已进行的较低风险前列腺癌主要用途疗程的 III 期临床试制

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相符合观察性深入研究起点OS, RFS, QoL, 致癌性状况R进行短时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹霉素狂犬病

相符合1年较低浓度整合IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 致癌性

状况

C

进行短时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处置

3 年伊匹霉素狂犬病

相符合

低浓度

起点

OS, RFS, QoL, 致癌性

状况

F

进行短时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母霉素狂犬病

相符合

1 年较低浓度整合 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 致癌性

状况

R

进行短时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处置

1 年帕母霉素狂犬病

相符合

低浓度

起点

OS, RFS

状况

R

进行短时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹霉素狂犬病和低浓度匹配纳武霉素狂犬病

相符合

1 年纳武霉素狂犬病和低浓度匹配伊匹霉素狂犬病

起点

OS, RFS

状况

C

进行短时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相符合

低浓度

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

状况

C

进行短时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处置

1 年将将近拉菲尼或曲美替尼

相符合

低浓度

起点

OS, RFS, 安全性

状况

C

进行短时间

2018

备注

R-招募，C-暂停，F-进行，PEG-异丙醇化，IFN-类似物，

OS-总穴居，RFS-无开刀穴居，QoL-穴居疗程

2) 接种

前列腺癌接种可其会间歇性的抗体重排以阻止转移。前列腺癌线粒体表将将近不同的关的抗狂犬病原，最完美的接种是能包含所有关的抗狂犬病原供抗狂犬病原递呈线粒体（APC）辨识并其会充分的抗体转发。现代抗狂犬病原关联性和其会的抗体抑止相对较弱，此时接种可能更好地发挥关键作用。

利用抗体线粒体产生的接种是典同型的个体化疗程，但制备这些接种耗时很长，这给同种样接种的其所用留下了空间。既往临床试制标示出现今的同种样接种的很差，有些甚至可能有害，而抗体接种机遇较差，2014 年 Wilgenhof 等利用抗体树突状线粒体（DC）疗程 III/IV 期术后病症，6.4 年中都位随访期下一场有 1/3 病症无病穴居且最多 50% 的病症存活。

3) 抗狂犬病 CTLA-4 血清

线粒体致癌性 T 线粒体关的抗狂犬病原 4（CTLA-4）是抗体检查点蛋白抑止剂，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 线粒体机制，进而强化病症自身的抗体重排。伊匹霉素狂犬病可以阻断 CTLA-4 关键作用，加强 T 线粒体酪氨酸和转化。临床医师需要警惕伊匹霉素狂犬病的副关键作用，最众所周知的不良重排还包括头痛、结肠炎、皮质醇副重排（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹霉素狂犬病显著提较低 III-IV 期病症中都位 OS，28.5% 的病症疾病取得了控制。因此欧洲药品税务（EMA）于 2011 年准许伊匹霉素狂犬病使用 III 和 IV 期不作切除前列腺癌病症的疗程。现今有数项临床试制仍在进行时，以深入研究不同浓度伊匹霉素狂犬病针对不同仍须病症的。

4) 抗狂犬病 PD-1 血清

程序性遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体表面的 T 线粒体共抑止蛋白。正常组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需抑止过度的抗体转发，维持抗体耐受。前列腺癌线粒体表将将近 PD-L1 必需抑止 T 线粒体酪氨酸和转化，抗狂犬病 PD-1 血清必需阻断这一关键作用。

相比伊匹霉素狂犬病，抗狂犬病 PD-1 血清的副关键作用较少引发但致癌性十分，主要的副关键作用还包括头痛、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾机制减退以及肿胀、瘙痒症等肌明目致癌性重排。

2015 年 EMA 准许抗狂犬病 PD-1 血清纳武霉素狂犬病和帕母霉素狂犬病使用疗程不作切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 准许建立联系其所用纳武霉素狂犬病和伊匹霉素狂犬病疗程后期前列腺癌。深入研究属实纳武霉素狂犬病显著提较低 BRAF 野生同型病症的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项关的临床试制相对抗狂犬病 PD-1 血清与抗狂犬病 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抗狂犬病 PD-1 血清使用可切除后期前列腺癌病症的，现今试制仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的前列腺癌病症依赖于 BRAF 性状，性状与日照有关。酪氨酸的脂类转移酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原酪氨酸蛋白转移酶（MAPK）自营在线粒体转化中都发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的乙酰转移酶。

深入研究标示出 BRAF 抑止剂威罗菲尼和将将近拉菲尼必需其会 III-IV 期 BRAF 性状的病症产生强烈的转发，但 6～8 月初后病症可能会显现出狂犬病性和疾病困难重重，这种狂犬病性部分是由于 BRAF 于是又酪氨酸或 MEK 性状（参见上图 2）。

建立联系其所用 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂必需延展 PFS 和 OS，增加重排领军。众所周知的药品副重排还包括鼻窦炎、松弛、脱发、恶心和头痛，BRAF 抑止剂还能其会明目损害，如肿胀、光敏、过度角化，甚至肌明目。

上图 2 BRAF 抑止剂引发狂犬病性的原理

另行主要用途疗程

另行主要用途疗程不仅能强化实体的高血压，还能提较低手术后切除领军和暂时性控制领军，其必需通过监测重排和术后病理进行时风险评估，对另行主要用途疗程不转发的病症可以改用更合适的处置。较低风险前列腺癌的另行主要用途疗程还处在现代阶段，以抗体疗程为主，还包括类似物、抗狂犬病 CTLA-4 血清、抗狂犬病 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，关的临床试制仍在进行时中都。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被准许使用疗程后期前列腺癌。T-VEC 必需在线粒体中都复制并抑止这些线粒体产生粒线粒体-巨噬线粒体邻接抑止q（GM-CSF），当这些线粒体混合物时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）主要用途疗程在后期前列腺癌的较差引致了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床试制的验证结果，鉴于前期试制观察到的不良事件比较严重影响病症生活精确度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居精确度的风险评估。

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编辑： 汪宇慧